Resumen del estudio (inglés)
BACKGROUND: Abnormal glucose metabolism often contributes to myofibroblast activation and the pathogenesis of skin fibrotic diseases. All-trans retinoic acid (ATRA), the active component of tretinoin cream, can regulate glucose metabolism and activate myofibroblasts. Importantly, investigating the potential of ATRA to inhibit myofibroblast activation by modulating glucose metabolism could reveal the translational significance of ATRA in attenuating hypertrophic scar (HS) formation. METHODS: We first conducted a multicenter, double-blind, randomized controlled trial (RCT) to compare the effects of tretinoin cream with those of the first-line medication, silicone gel. In the mechanistic study, the characteristics of glucose metabolic reprogramming and the activation of hypertrophic scar fibroblasts (HSFs) after ATRA treatment were identified through multi-omics profiling, complemented by glucose metabolism assays and functional validations. Besides, genetic overexpression targeting the potential downstream molecules of ATRA, including hypermethylated in cancer 1 (HIC1), phosphoenolpyruvate carboxykinase (PCK)1, and PCK2, was conducted in vitro in HSFs and in vivo in skin fibroblasts of Col1a2-CreER mice. RESULTS: Our RCT demonstrated that tretinoin cream is non-inferior to silicone gel in preventing HS formation, with the absolute risk difference of incidence rates [-8.65% 90% two-sided confidence interval (CI) -23.03 to 5.74] and in decreasing scar thickness [(2856.20±211.83) μm vs. (1664.57±273.50) μm], attributing to the reduction in HSF proliferation and the proportion of myofibroblasts. Moreover, tretinoin cream effectively mitigated HS formation in both mice and rabbits without impeding normal wound healing. Mechanistically, HSFs underwent glucose reprogramming, characterized by increased aerobic glycolysis, which facilitated the transition of HSFs to myofibroblasts and their proliferation. However, ATRA upregulated HIC1, PCK1, and PCK2 expression through retinoic acid receptor alpha (RARα) activation, thereby inhibiting the fibrotic phenotypes of HSFs by suppressing aerobic glycolysis and facilitating gluconeogenesis. The fibroblast-specific overexpression of HIC1, PCK1, or PCK2 in Col1a2-CreER mice significantly reduced myofibroblast activation and hypertrophic scarring. CONCLUSIONS: Our study not only substantiated that topical tretinoin cream could serve as an effective strategy to prevent HSs in clinical settings, but also established ATRA as a regulator of glucose metabolism. Importantly, ATRA/RARα-mediated glucose reprogramming was identified as a potential therapeutic target for attenuating HS formation. TRIAL REGISTRATION: ChiCTR, ChiCTR2500097242. Registered on 14 Feb, 2025. Available from https://www.chictr.org.cn/bin/project/edit?pid=220146. © 2026 The Authors. DOI: 10.1016/j.mmr.2026.100021 PMCID: PMC13138214
Traducción al español (IA · NME)
ANTECEDENTES: El metabolismo anormal de la glucosa a menudo contribuye a la activación de los miofibroblastos y a la patogénesis de las enfermedades fibróticas de la piel. El ácido retinoico todo-trans (ATRA), el componente activo de la crema de tretinoína, puede regular el metabolismo de la glucosa y activar los miofibroblastos. Es importante investigar el potencial del ATRA para inhibir la activación de los miofibroblastos mediante la modulación del metabolismo de la glucosa, lo que podría revelar la importancia traslacional del ATRA en la atenuación de la formación de cicatrices hipertróficas (CH). MÉTODOS: Primero realizamos un ensayo multicéntrico, doble ciego, controlado aleatorizado (ECA) para comparar los efectos de la crema de tretinoína con los del medicamento de primera línea, el gel de silicona. En el estudio mecanicista, se identificaron las características de la reprogramación metabólica de la glucosa y la activación de los fibroblastos de cicatriz hipertrófica (FCH) tras el tratamiento con ATRA mediante un perfilado multi-ómico, complementado por ensayos de metabolismo de la glucosa y validaciones funcionales. Además, se realizó una sobreexpresión genética dirigida a las moléculas potenciales aguas abajo del ATRA, incluyendo hipermetilado en cáncer 1 (HIC1), fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PCK)1 y PCK2, in vitro en FCH y in vivo en fibroblastos de piel de ratones Col1a2-CreER. RESULTADOS: Nuestro ECA demostró que la crema de tretinoína no es inferior al gel de silicona en la prevención de la formación de CH, con la diferencia de riesgo absoluto de las tasas de incidencia [-8.65% intervalo de confianza (IC) bilateral del 90% -23.03 a 5.74] y en la disminución del grosor de la cicatriz [(2856.20±211.83) μm vs. (1664.57±273.50) μm], atribuido a la reducción en la proliferación de FCH y la proporción de miofibroblastos. Además, la crema de tretinoína mitigó efectivamente la formación de CH tanto en ratones como en conejos sin obstaculizar la cicatrización normal de heridas. Mecánicamente, los FCH experimentaron una reprogramación de la glucosa, caracterizada por un aumento de la glucólisis aeróbica, que facilitó la transición de FCH a miofibroblastos y su proliferación. Sin embargo, el ATRA reguló al alza la expresión de HIC1, PCK1 y PCK2 a través de la activación del receptor alfa del ácido retinoico (RARα), inhibiendo así los fenotipos fibróticos de los FCH al suprimir la glucólisis aeróbica y facilitar la gluconeogénesis. La sobreexpresión específica de fibroblastos de HIC1, PCK1 o PCK2 en ratones Col1a2-CreER redujo significativamente la activación de miofibroblastos y la cicatrización hipertrófica. CONCLUSIONES: Nuestro estudio no solo corroboró que la crema tópica de tretinoína podría servir como una estrategia efectiva para prevenir CH en entornos clínicos, sino que también estableció al ATRA como un regulador del metabolismo de la glucosa. Es importante destacar que la reprogramación de la glucosa mediada por ATRA/RARα fue identificada como un objetivo terapéutico potencial para atenuar la formación de CH. REGISTRO DEL ENSAYO: ChiCTR, ChiCTR2500097242. Registrado el 14 de febrero de 2025. Disponible en https://www.chictr.org.cn/bin/project/edit?pid=220146. © 2026 Los Autores. DOI: 10.1016/j.mmr.2026.100021 PMCID: PMC13138214
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Detalles bibliográficos
- Autores: Li ZC, Zhu YF, Song YJ, Tan ZJ, Liu B, Jiang Y
- Publicado en: Military Medical Research
- PMID: 42088054
- DOI: 10.1016/j.mmr.2026.100021